Resistentiemechanismen bij doelgerichte therapie
Resistentie tegen doelgerichte therapie is onvermijdelijk en is de voornaamste oorzaak van therapiefalen. Mechanismen zijn divers: on-target mutaties (secundaire mutaties in het doelwit, bijv. EGFR T790M, ALK G1202R), off-target activering (bypass-pathways, bijv. MET-amplificatie bij EGFR-TKI), histologische transformatie (NSCLC → SCLC), en tumor-intrinsieke factoren (epigenetische herprogrammering, stamcelkenmerken).
Kernbegrippen
- On-target resistentie
- Resistentie door mutaties in het doelwit zelf waardoor de remmer niet meer kan binden.
- Off-target resistentie
- Resistentie door activering van alternatieve signaleringsroutes (bypass-pathways).
- Histologische transformatie
- Verandering van tumorhistologie (bijv. adenocarcinoom → SCLC) als resistentiemechanisme.
Resistentiemechanismen en strategieën
Detectie
Herbiopsie (weefsel of liquid biopsy) bij progressie is essentieel voor identificatie van het resistentiemechanisme en selectie van vervolgtherapie. ctDNA kan non-invasief resistentiemutaties detecteren. NGS van tumorweefsel geeft het meest complete beeld inclusief histologische transformatie.
Strategieën
Volgende generatie remmers (osimertinib tegen T790M, lorlatinib tegen ALK G1202R). Combinatietherapie targeting van meerdere pathways. Rotatieschema's. Drug holidays. De ontwikkeling van pan-mutant remmers (pan-KRAS, pan-EGFR) beoogt resistentie te voorkomen.