PARP-remmers: werking, indicaties en resistentie
PARP-remmers (olaparib, niraparib, rucaparib, talazoparib) exploiteren synthetische letaliteit bij tumoren met deficiënte homologe recombinatie (HRD). Geregistreerde indicaties omvatten BRCA-gemuteerd ovarium-, borst- en prostaatcarcinoom. Het concept van 'BRCAness' — HRD-tumoren zonder BRCA-mutatie — verbreedt de potentiële toepassing. Resistentiemechanismen (BRCA-reversie, drughefflux) vormen een klinische uitdaging.
Kernbegrippen
- Synthetische letaliteit
- Celdood door gelijktijdig uitvallen van twee DNA-reparatiepaden: BRCA-deficiëntie + PARP-remming.
- HRD
- Homologe recombinatiedeficiëntie — bredere categorie dan BRCA-mutatie alleen, inclusief andere HRR-genen.
- PARP-trapping
- Mechanisme waarbij PARP-remmer het PARP-eiwit op de DNA-breuk vasthoudt, wat replicatiefork-collaps veroorzaakt.
PARP-remming: van concept tot kliniek
Indicaties
Ovariumcarcinoom: onderhoud na platinarespons (SOLO-1, PRIMA, PAOLA-1). Borstkanker: adjuvant bij BRCA-gemuteerd (OlympiA), gemetastaseerd (OlympiAD, EMBRACA). Prostaatcarcinoom: gemetastaseerd CRPC met BRCA/HRR-mutatie (PROfound, TALAPRO-2). Pancreascarcinoom: onderhoud bij BRCA-gemuteerd (POLO). De rol als eerstelijns versus onderhoud evolueert per tumortype.