BRAF/MEK-remming bij melanoom en andere tumoren
BRAF V600-mutaties activeren de MAPK-signaleringsroute en komen voor bij ~50% van de melanomen, ~2% van NSCLC en ~8% van CRC. De combinatie van BRAF-remmer (dabrafenib, vemurafenib, encorafenib) met MEK-remmer (trametinib, cobimetinib, binimetinib) is de standaard om feedback-reactivatie te voorkomen. Responspercentages >60% maar resistentie ontwikkelt zich typisch binnen 12-18 maanden.
Kernbegrippen
- MAPK-pathway
- RAS-RAF-MEK-ERK signaleringsroute — centrale driver van celproliferatie en -overleving.
- Paradoxale activering
- BRAF-remmer monotherapie kan paradoxaal MAPK activeren in BRAF-wildtype cellen — reden voor MEK-combinatie.
BRAF/MEK-remming over tumortypen
Per tumortype
Melanoom: dabrafenib-trametinib (COMBI-d/v) of encorafenib-binimetinib (COLUMBUS): ORR >60%, mediane PFS 11-15 maanden. Neoadjuvant: dabrafenib-trametinib plus pembrolizumab wordt onderzocht. NSCLC: dabrafenib-trametinib bij BRAF V600E (ORR 64%). CRC: encorafenib plus cetuximab (BEACON) — MEK-remmer niet nodig door gelijktijdige EGFR-blokkade. HCL: vemurafenib bij BRAF V600E-gemuteerd hairy cell leukemie.