KRAS G12C-mutatie bij longkanker
KRAS G12C is de meest voorkomende KRAS-mutatie bij NSCLC (~13% van alle NSCLC) en werd lang beschouwd als onbehandelbaar doelwit. Sotorasib (Lumykras) en adagrasib zijn de eerste geregistreerde KRAS G12C-remmers. Combinatietherapieën met immunotherapie en andere middelen worden intensief onderzocht.
Kernbegrippen
- KRAS G12C
- Specifieke puntmutatie in codon 12 van KRAS waarbij glycine vervangen wordt door cysteïne — doelwit voor covalente remmers.
- Sotorasib
- Eerste geregistreerde KRAS G12C-remmer (CodeBreaK 200), bindt irreversibel aan het GDP-gebonden inactieve KRAS.
- Adagrasib
- Tweede KRAS G12C-remmer (KRYSTAL-1) met langere halfwaardetijd en CZS-penetratie.
KRAS G12C-gerichte therapie
Klinische resultaten
Sotorasib (CodeBreaK 200): ORR 28%, mediane PFS 5.6 maanden als tweedelijns bij KRAS G12C-gemuteerd NSCLC. Adagrasib (KRYSTAL-1): ORR 43%, mediane PFS 6.5 maanden. Combinatie met pembrolizumab wordt onderzocht maar toonde initieel hepatotoxiciteit. Olomorasib plus pembrolizumab toont veelbelovende resultaten.
Resistentie
Resistentiemechanismen omvatten: secundaire KRAS-mutaties, activering van bypass-pathways (MET, EGFR), histologische transformatie. De ontwikkeling van multi-KRAS-remmers (actief tegen G12C, G12D, G12V) is een actief onderzoeksveld.