Trastuzumab deruxtecan (T-DXd / Enhertu)
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat trastuzumab koppelt aan een topoisomerase I-remmer (deruxtecan). Het heeft ongekende responspercentages bij HER2-positieve en HER2-low borstkanker, met bystander-killing van omliggende cellen. T-DXd heeft de behandelstandaard fundamenteel veranderd via landmark-trials: DESTINY-Breast03, -04 en -06.
Kernbegrippen
- ADC
- Antibody-Drug Conjugate — antilichaam gekoppeld aan een cytotoxische payload via een cleavable linker.
- Bystander effect
- Deruxtecan diffundeert vanuit doelcellen naar omliggende tumorcellen, waardoor ook HER2-negatieve cellen worden gedood.
- ILD
- Interstitiële longziekte — belangrijkste bijwerking van T-DXd, vereist vroegtijdige herkenning en behandeling.
T-DXd: werkingsmechanisme en klinische doorbraken
Werkingsmechanisme
T-DXd combineert gerichte HER2-herkenning met intracelluaire afgifte van een krachtige topoisomerase I-remmer. De hoge drug-antibody ratio (DAR ~8) en het bystander-killing effect zorgen voor werkzaamheid ook bij lage HER2-expressie. De membraanpermeabele payload diffundeert naar aangrenzende cellen.
Klinische doorbraken
DESTINY-Breast03: T-DXd superieur aan T-DM1 in de tweede lijn bij HER2-positieve borstkanker (PFS 28.8 vs 6.8 maanden). DESTINY-Breast04: eerste bewijs van werkzaamheid bij HER2-low gemetastaseerd mammacarcinoom. DESTINY-Breast06: bevestiging bij eerdere behandellijnen. ILD-monitoring is cruciaal; incidentie circa 10-15%, meestal graad 1-2.